#药效VS毒性
CD40是一种免疫共刺激分子，是激活抗原呈递细胞（APC）和其他先天免疫细胞的关键。它在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。目前针对CD40的药物研发可以分为激活（激动剂）或抑制（拮抗剂）CD40激动剂抗体在肿瘤领域。CD40激动剂能通过两种不同的机制来触发抗肿瘤作用：1）是通过作用于先天性免疫反应过程中的DC细胞等，继而激活后续免疫反应，杀伤肿瘤；2）是直接通过ADCC作用，对部分高表达CD40抗原的肿瘤细胞发挥直接杀伤作用。因为作用机制较为明确，CD40成为抗体药物研发的热点方向，尽管已经进入临床研究20多年，CD40靶点的前途却不明朗，进展最快的只处于Ⅱ期临床。究其原因，是因为免疫激动剂需要“踩油门”来增强免疫系统作用。若油门踩得太猛，易出现误伤，但踩得太轻则有可能发挥不出效果。免疫激动剂与受体结合后，还需要考虑二者的结合力、是否完全阻断天然配体与受体结合、受体占有率等多种因素。
CD40激动剂的研发就像一个跷跷板，左边是药效，右边是毒性，如何维持跷跷板的平衡是科学家一直在探索的问题。科学家在不同的治疗方式不同的适应症方面做了诸多努力。
图1：CD40/CD40L信号传导对免疫细胞和癌细胞的影响
★ ADC-1013
ADC-1013（也称为mitazalimab）是强生和Alligator合作开发的全人源IgG1激动性CD40抗体.论上，ADC-1013对CD40的激活能使DC细胞有效刺激免疫反应的武器T细胞，允许免疫系统选择性攻击癌症。ADC-1013旨在改善与CD40的结合，从而能够以较低剂量进行瘤内给药，以减少继发于CD40激动的不良事件，但是效果并不理想。在2019年ASCO年会上，Alligator公布了ADC-1013临床一期研究的部分数据，在纳入研究的95例实体瘤患者中，仅在一例肾细胞癌患者中观察到了部分缓解。2019年7月，强生退还了ADC-1013的权益。
★ YH008
YH008为全球第一个PD-1/CD40双抗，与人PD-1和CD40有高度亲和力，Fc则引入LALA突变去除了Fceffector效应。YH008的分子设计效果为PD-1依赖性的CD40激活，从而改善了安全性并提高了疗效。
图2：百奥赛图公布双抗药物YH008数据
2022年AACR会议上，百奥赛图公布了YH008的临床前数据，体内研究表明YH008的设计达到了PD-1靶点和CD40靶点的协同治疗效应。
CD40单药抗体的临床活性并不算高，CD40单药可能很难杀出重围。目前的临床证据主要指向服药后CD4+/CD8+T细胞的PD-1阳性率增加。因此，探索联合治疗也许会成为一条可行的路。
★Sotigalimab联合Opdivo
2020年12月，Apexigen先是终止了Sotigalimab联合O药治疗NSCLC和黑色素瘤的临床试验。2021年5月，Apexigen在2021ASCO上公布了Sotigalimab联合O药及化疗用于治疗转移性胰腺癌的Ⅱ期临床数据，试验同样以失败告终。数据显示，在O药联合化疗的实验组中，患者一年总生存率为57.7%，中位总生存期为16.7个月，客观缓解率为50%；而Sotigalimab联合O药及化疗的实验组中，患者一年总生存率为41.3%，中位总生存期为11.4个月，客观缓解率只有33%。Sotigalimab联合PD-1抑制剂与化疗的效果不及PD-1抑制剂联合化疗的效果，添加PD-1抑制剂（O药）反而降低了生存获益。
图3：sotigalimab相关数据
★ SEA-CD40联合Keytruda及化疗
2022年，Seagen在ASCOGI上公布了利用其专有的糖工程化抗体（SEA）技术开发的第一个靶向CD40的新型非岩藻糖基化单克隆受体激动剂抗体SEA-CD40联合化疗及Keytruda治疗转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的Ⅰ期临床试验数据，SEA-CD40可靶向激活CD40信号通路，增强免疫系统的抗肿瘤活性。Ⅰ期临床试验数据显示对61例未经治疗的转移性PDAC患者，总体（n=61）cORR为44%，mPFS为7.2个月（95%CI:5.6-9.0）、mOS为15.0个月（95%CI:7.8-19.9），结果令人鼓舞。但是由于缺乏对照，不能排斥令人欣喜的实验结果是否主要归功于Keytruda及化疗。
图4：SEA-CD40作用机制
★ YH003联合Toripalimab
★ ABBV-927单药或联合抗PD-1和抗OX40抗体
艾伯维的ABBV-927是一种抗CD40/Mesothelin的双特异性抗体，正在开展Ⅱ期试验，用于治疗晚期实体肿瘤，包括非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素癌和胰腺癌，作为单药治疗或联合其他免疫疗法(抗PD-1和抗OX40抗体)。
同样由艾伯维开发的靶向CD40/Mesothelin的双抗ABBV-428，设计用于肿瘤微环境依赖的CD40激活，具有有限的全身毒性。ABBV-428的受体占有率达到90%以上（0.8mpk），R2PD为3.6mpk，安全性十分优异，但有效性方面不尽人意，目前该药已停止开发。★ GEN1042单药或联合Keytruda
Genmab与BioNTech共同开发的DuoBody-CD40x4-1BB（GEN1042）是靶向CD40和4-1BB的潜在First-in-Class双抗，涉及非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、胰腺导管腺癌。一项针对DuoBody-PD-L1x4-1BB的1/2期临床试验正在进行中，旨在评估该药用于多种实体瘤患者的安全性与疗效，DLT为肝毒性，观察到相关药效学指标，展示出初步抗肿瘤活性。此外，包括与Keytruda的联合治疗方案也在进行中。其他的研发项目正在进行中，如礼进生物自主开发的靶向B7H3/CD40双特异性抗体LVGN5596，用于肿瘤免疫治疗，现处于一期临床试验阶段。此外，礼进生物更是部署了PD-1+4-1BB+CD40+VEGF+环磷酰胺五连疗法。 小结在与PD-(L)1联用过程中，有一些效果是挺不错的，有些效果却差强人意，受限很大一部分的原因在于CD40激动剂的治疗窗口太窄；另一个可能的原因是PD-1是诱导型表达，当血液中的T细胞被激活，PD-1抗体在血液中暴露量过多，减少了肿瘤中的暴露量。使其疗效大打折扣。需要更多的临床前研究来进一步确定这些药物组合的作用机制，并改进药物和方案的剂量和顺序。相信不久的将来会产生更多令人鼓舞的临床数据，提高治疗效果，并拓宽更多癌症患者的治疗选择。
ACROBiosystems从靶点蛋白开始，致力于更好的生物医药，已针对激动型抗体多种热门靶点开发了优化了一系列高纯度、不同种属、不同标签、天然聚体结构经MALS验证、高生物活性经ELISA/SPR/BLI/Cell based assay等验证的产品，适用于免疫、抗体筛选、细胞活性检测等实验。
CD40Ligand（activetrimer）产品列表
验证数据
★CD40 Ligand三聚体结构经MALS验证
Thepurity of Human CD40 Ligand, Fc Tag (active trimer) (MALS verified)(Cat. No. CDL-H5269)is more than 90% in HP-SEC, and the molecular weight of this proteinis around 160-180 kDa verified by SEC-MALS.
★高生物活性经ELISA/SPR/BLI/Cell based assay验证
>>>ELISA
Immobilized Human CD40, His Tag (Cat. No. CD0-H5228) at 1 μg/mL (100 μL/well)can bind Human CD40 Ligand, Fc Tag (Cat. No. CDL-H5267) with a linearrange of 0.2-8 ng/mL (QC tested).
>>>BLI
Loaded Human CD40, Fc Tag (Cat. No. CD0-H5253) on Protein A Biosensor, canbind Human CD40 Ligand, His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H52Db) with anaffinity constant of 1.58 nM as determined in BLI assay (ForteBioOctet Red96e) (Routinely tested).
>>>Cell based assay
HumanCD40 Ligand, His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H52Db) stimulates secretionof IL-6 by human B cells. The ED50 for this effect is 18.76-19.45ng/mL in the presence of 5 ng/mL of Recombinant Human IL‑4(Routinely tested).
Neutralization assay shows that the cytokine secretion effect of Human CD40 Ligand,His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H52Db) was inhibited by increasingconcentration of anti-CD40L mAb. The concentration of CD40L used is100 ng/mL. The EC50 is 0.215 μg/mL (Routinely tested).
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